Collège de Gynécologie du Centre-Val de Loire

Nouveaux traitements de la ménopause (SERM, tibolone, phytoestrogenes) et risques cardio-vasculaires
C. Quereux* , O. Graesslin*, C. Jamin**
*CHU Reims
**Paris

Les effets du THS sur le versant artériel du système cardio-vasculaire sont l’objet de controverses. Dans ce contexte, que faut-il penser des alternatives au THS sur les mêmes risques?

Nous passerons successivement en revue ce que l’on sait des phyto-estrogènes et des classes nouvelles que sont la tibolone (Livial®) et les SERM (Evista®).

T.H.S. et risque cardiovasculaire

La pathologie cardio-vasculaire est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés, en particulier chez les femmes de plus de 70 ans. L’augmentation de fréquence post-ménopausique a conduit à suspecter la carence E² post ménopausique et a fait germer l’idée logique que le THS pouvait représenter un moyen efficace de prévention.

L’étude HERS (1), première étude randomisée en double insu, a clairement montré en prévention secondaire chez les patientes ayant déjà fait un accident coronarien, un effet plutôt délétère du THS en particulier la première année d’utilisation .

Cette étude a été corroborée par l’étude ERA [Estrogen Replacement and Atherosclerosis [Herrington (2)] qui a montré l’absence d’efficacité des estrogènes sur la progression de l’athérosclérose coronarienne chez les patientes présentant une sténose.

Ces études vont dans le sens de l’absence d’effet protecteur des estrogènes dans la prévention secondaire et ont amené l’American Heart Association (3) à une recommandation claire : " dans cette indication le THS ne doit pas être prescrit ".

Faut-il de ce fait remettre aussi en question l’intérêt du THS en prévention primaire ?

L'AHA en est venue à preciser : " le THS ne doit en aucune façon être prescrit dans le seul but de la prévention primaire cardio-vasculaire " (3).

Phyto-estrogenes et maladies cardio-vasculaires 

Sur le plan épidémiologique, il existe une incidence moindre des maladies cardio-vasculaires en Asie mais il n’a pas été prouvé qu’une alimentation riche en phyto-estrogènes diminuait les maladies du cœur. D’autres facteurs peuvent jouer, ainsi l’alimentation des Asiatiques est aussi pauvre en acide gras insaturés ce qui est reconnu bénéfique.

Le rôle favorable peut, comme pour l’estradiol, reposer sur deux mécanismes, l’amélioration lipidique et une action artérielle dilatatrice.

Sur les lipides :

Chez l’animal (lapin, rat, singe) le soja est hypocholestérolémiant

L’étude de référence est celle d’Antony (4) chez les singes cynomolgus mâle et femelle soumis à un régime athérogène. Dans ce travail, un groupe de singes reçoit un régime à base de caséine, un groupe de la protéine de soja riche en isoflavones, et le troisième groupe un régime de protéine de soja où l’isoflavone a été éliminée.
Il y a une baisse de 30 à 40 % des LDL/VLDL et une augmentation de 50 % d’HDL
seulement dans le groupe nourri à la protéine de soja intacte.

Dodge (5) utilisant de la génistéine chez des rates ovariectomisées montre à la 4ème semaine une diminution significative du cholestérol.

La génistéine bloque la secrètion de VLDL chez le rat cirrhotique (Kaibori).

Dans l’espèce humaine

Les essais cliniques menés par Caroll (6) montrent l’effet hypocholestérolémiant du soja.

La méta-analyse d’Anderson (7) est l’étude de référence. Elle montre dans 38 essais contrôlés, dans les deux sexes et chez l’enfant, que la prise chaque jour d’environ 47 g de protéine de soja (au moins 25 g de protéine de soja soit au moins 25 mg d’isoflavones) diminue de 9 % le cholestérol total, de 13 % le LDL cholestérol et de 10 % les triglycérides. Par contre l’augmentation du HDL n’est pas significative et les résultats sont d’autant meilleurs que les taux de cholestérol étaient élevés au départ.

Ajoutons enfin qu’il faut une administration concomitante de peptide de soja et d’isoflavones pour améliorer le profil lipidique. L’Isoflavone purifiée seule ne diminue pas le cholestérol comme l’a montré Nestel (8) chez la femme ménopausée.

Enfin, génistéine et daidzeine inhibent in vitro la synthèse du cholestérol dans les hépatocytes humains (Mace).

Sur le plan cardio-vasculaire: une action sur la paroi vasculaire  

Les isoflavones et la génistéine en particulier ont des propriétés anti-athéromateuses similaires à celles des estrogènes par une action directe sur la paroi vasculaire :

- L’étude d’Honoré (9) montre chez le singe soumis à un régime athérogène que l’adjonction de protéines de soja non dénaturées diminuait la taille des plaques d’athérome et rétablissait l’action vaso-dilatatrice de l’acétylcholine. On observe ainsi que les coronaires se contractent quand l’animal a été traité par soja dénaturé en isoflavones (- 6 %) et se dilate (+ 7 %) quand il a été traité par soja riche en isoflavones.

- Clarkson (10) chez la guenon observe le même phénomène de diminution d’athérosclérose sur la carotide interne et l’artère iliaque primitive.

- Wagner (11) observe sous régime riche en isoflavones une diminution du contenu aortique en cholestérylesters.

Chez la femme

L’effet sur la compliance artérielle a été bien étudié par Nestel chez 21 femmes ménopausées avec supplémentation journalière par 80 mg d’isoflavones pendant 5 à 10 semaines. L’élasticité artérielle a été mesurée au niveau de l’aorte par doppler et montre une augmentation significative de la compliance artérielle. Notons que dans cette étude, il n’y a pas d’effet sur la pression artérielle ni sur les lipides.

En conclusion, les phytoestrogènes ont d’abord été considérés comme des estrogènes faibles. Maintenant que l’on connaît mieux l’existence des deux types de récepteurs estrogéniques alpha et beta, cette opinion doit être corrigée. Ainsi la génistéine a une affinité pour RE beta, 6 fois supérieure à celle de RE alpha. Les phytoestrogènes se comportent comme des SERMs naturels et ont des effets sélectifs selon les tissus.

A ce jour, l’effet hypocholestérolémiant des protéines de soja et à un moindre degré des isoflavones purifiées est démontré et les études font penser à un moindre risque cardio-vasculaire chez les consommatrices de soja et de phytoestrogènes mais il serait présomptueux d’affirmer que le moindre risque asiatique repose uniquement sur la quantité d’isoflavones ingérée. Bien d’autres événements doivent être pris en considération : alimentation, stress et spécificité génétique en particulier. Il faut aussi tenir compte de l’extrême variabilité de l’effet des phytoestrogènes due à une métabolisation différente d’un individu à un autre.

Tibolone et effets cardio-vasculaires

La tibolone est un stéroïde d’action sélective selon l’équipement enzymatique du tissu sur lequel il agit. Cette molécule est originale car elle interagit tant avec les récepteurs aux estrogènes qu’avec ceux à la progestérone et aux androgènes. Commercialisé sous le nom de Livial® elle est largement utilisée dans le syndrome climatérique du fait d’effet similaire au THS avec quelques bénéfices complémentaires sur les seins, du fait d’une moindre mastodynie, et sur l’endomètre en raison de l’absence de saignements ; ce produit améliore également significativement la densité osseuse mais il n’y a pas à ce jour d’étude sur la diminution éventuelle du risque fracturaire .

Quel impact cardio-vasculaire ?

Les études chez l’animal

- Chez la brebis castrée, (12) le flux sanguin coronarien s’élève parallèlement à la dose de Tibolone passant de + 5 % + 3 % pour 1,25 mg à 9 % + 2 % pour 2,5 mg et 11 % + 2 % pour 5 mg de tibolone. Il y a aussi une augmentation du flux utérin dose dépendant.
Il semble que la réponse du flux coronarien à la tibolone soit médiée par des récepteurs estrogèniques et implique l’oxyde nitrique (NO).

- Chez la lapine, tibolone a des effets anti-athéromateux comparables à l’éthinyl estradiol et réduit l’accumulation aortique de cholestérol de 57 à 99 % pour des doses allant de 0 ,15 à
6 mg (13).

- Chez la guenon, Clarkson observe le même type de phénomène.

Dans l’espèce humaine

Le risque cardio-vasculaire résulte de l’interaction de plusieurs grandes composantes, inflammation, athérome, vasomotricité, tension artérielle et coagulation (in 14).

Il n’existe aucune donnée sur l’influence de tibolone sur l’inflammation et la C réactive protéine.

L’athérogénèse est un processus complexe où interviennent lipides circulants pour 30 % environ et la paroi artérielle pour 70 %. Sur les lipides, les paramètres mesurés sont surtout d’origine hépatique. Avec la tibolone, la résultante sera de type androgénique faible du fait de l’action sélective hépatique de ce type :

Cette donnée a été une des causes majeures de l’introduction tardive de ce produit en France. Il a fallu montrer que malgré cette diminution le turn over cholestérol n’était pas modifié. En particulier, l’efflux cellulaire du cholestérol est maintenu et donc la fonction d’épuration et le retour au foie du cholestérol. S’il y a bien diminution du taux d’HDL, la cinétique du cholestérol reste bonne (ce qui est sans doute plus important qu’un taux), l’efflux est augmenté, les molécules d’HDL sont fonctionnelles. Le récepteur SRB1 sensible aux androgènes fonctionne tout comme l’hépatique lipase. La captation hépatique est augmentée.

Sur la vasomotricité, il y a peu de publication, on en retiendra :

Sur le travail cardiaque  :

Sur la tension artérielle :

Il n’y a pas de modification connue et chez une patiente traitée, il n’y a pas lieu d’augmenter la posologie de l’hypotenseur.

Sur la glycorégulation :

Il n’y a pas d’altération significative chez la femme normale ménopausée et la tibolone n’altère pas la secrétion d’insuline. On manque de données chez la femme diabétique.

Sur la coagulation enfin  (in 14) :

A une époque où le THS est très attaqué sur ses bénéfices cardiovasculaires, il serait présomptueux d’encenser Livial® sur ce créneau même si les effets vaso-dilatateurs et anti-athéromateux chez l’animal sont intéressants.

Globalement, l’effet est un mélange d’action estrogénique au niveau vasculaire, teinté de faible androgénicité sur les paramètres circulants. La résultante en est une neutralité sur l’athérogénèse, une discrète augmentation de la fibrinolyse et l’absence d’augmentation des thromboses artérielles et veineuses.

Enfin, il n’y a pas d’augmentation de la morbidité cardio-vasculaire connue à ce jour sous tibolone.

SERM et Effets Cardio-vasculaires

Les SERM, modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes sont des molécules ayant des effets estrogéniques variables selon les tissus cibles. Le SERM idéal devrait avoir une activité estrogénique pure sur les tissus cibles comme l’os, le cœur et le cerveau dotés surtout de RE beta tout en étant fortement antagoniste sur le sein et l’endomètre, riches en RE alpha.

Le Raloxifène (Evista®) est utilisé en traitement de l’ostéoporose et a par ailleurs un impact intéressant sur le risque de cancer du sein RE+ considérablement diminué.

Qu’en est-il des effets cardio-vasculaires de la molécule ?

L’originalité est que les effets sont à la fois différents et proches des estrogènes sur le système vasculaire. L’approche de ces effets peut se faire de différentes façons :

Ces éléments sont en faveur d’une action anti-athérogène.

Chez l’animal :

Dans le travail de De Leo (28) chez 45 femmes de 60 à 70 ans, le LDL est diminué de 15 %, le cholestérol total de 8,5 % et l’HDL inchangé. Dans celui de Johnston (29), chez 1145 femmes versus placebo, la diminution du LDL à trois ans est de 7 à 12 % selon la dose de raloxifène utilisée.

Ces différents éléments paraissent globalement susceptibles de diminuer le risque athérogène.

En matière de coagulation, selon la même étude de Walsch (27) :

montre une diminution significative à 6 mois mais seulement avec 150 mg/j de raloxifène et pas avec 60 mg. C’est un indice d’action vasodilatatrice (30).

Il n’y a pas d’étude épidémiologique.

Il faut attendre les résultats de l’étude RUTH (raloxifene use for the heart) initiée en 1998 chez 10 000 femmes à risque vasculaire et dont on devrait disposer, en prévention primaire et secondaire, en 2005.

On peut simplement dire selon Barrett Connor (31) qu’il n’y a pas eu d’augmentation des événements cardio-vasculaires en début de traitement.

En conclusion,

le raloxifène se comporte au niveau cardiovasculaire comme un agoniste estrogénique prioritaire. Il y a des arguments pour penser à un possible bénéfice cardiovasculaire artériel anti-athéromateux. On reste en attente de la grande étude RUTH.

 

CONCLUSIONS 

A une période où le THS est attaqué sur le plan cardio-vasculaire, il est important d’étudier l’impact de ses alternatives, en plein essor. Globalement, on manque de grandes études mais on dispose d’indices favorables :

 

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