Collège de Gynécologie du Centre-Val de Loire

Prise en charge des carcinomes in situ de la vulve (VIN Ill) (maladie de Bowen et papulose bowénoïde).
Traitements topiques contre-indiqués pendant la grossesse

Prise en charge des carcinomes in situ de la vulve (VIN Ill) 
(maladie de Bowen et papulose bowénoïde). 
G. Body

Les carcinomes in situ de la vulve (CISV), ou mieux VIN III (Vulvar Intraepithelial Neoplasia de grade III), représentent une entité pathologique peu fréquemment rencontrée, le plus souvent chez la femme âgée et de moins en moins rarement chez la femme jeune.

L'une de ses principales caractéristiques est sa grande diversité clinique, qu'il s'agisse de son mode d'expression, de son allure évolutive ou de sa prise en charge thérapeutique. Cette grande diversité contraste avec une étonnante unité histologique, traduisant l'influence prépondérante du terrain sur lequel elle s'exprime.

Il est classique d'opposer deux grandes formes

- la forme de la femme ménopausée (maladie de Bowen),

- et celle de la femme jeune (papulose bowénoïde), qui n'ont pas la même expression clinique, la même évolution, ni le même traitement.

Elles peuvent s'associer à des lésions du même type du col utérin ou du vagin. Un bilan gynécologique complet s'impose dans tous les cas, comportant au minimum des frottis cervicaux et un bilan colpocopique cervicovaginal, ainsi qu'une anuscopie en cas de lésion(s) périanale(s). Le traitement ne peut être commencé que sur la base d'un diagnostic histologique précis.

La maladie de Bowen.

Elle survient principalement après la ménopause, se révélant habituellement par un prurit localisé à la zone pathologique, plus rarement par des brulûres vulvaires ou une dyspareunie.

Clinique.

L'aspect clinique est assez monomorphe. Les lésions se présentent sous forme d'une plaque rouge ou d'une lésion blanche. Elles siègent principalement sur la vulve, rarement sur le périnée et pratiquement jamais dans la région périanale. Elles sont le plus souvent uniques, parfois paucifocales.

Les principaux diagnostics différentiels sont : la lichénification, le lichen (scléroatrophique ou plan) et la maldie de Paget.

Evolution.

Elle n'a aucune tendance à la .régression spontané ; son évolution naturelle est l'extension et peut même se faire vers l'invasion (dans 20 à 30% des cas). Ce dernier risque paraît corréler à l'âge et doit être suspectée devant l'apparition d'une induration à la palpation de la lésion: une biopsie s'impose alors.

Traitement.

Il repose sur l'exérèse chirurgicale complète de la (ou des) lésion(s). Les traitements destructeurs (comme la vaporisation au laser) sont totalement contrindiqués en raison du risque d'invasion qui passerait alors inaperçue. Il n'y a aucune place pour d'autres thérapeutiques non chirurgicales.
Celle-ci peut être faite au bistouri froid ou au laser C02.

L'exérèse a deux objectifs

- elle doit être complète pour éviter les risques de récidive ; les limites d'exérèse doivent passer en tissus sains, à 5 mm maximum en dehors des lésions ; en profondeur, l'exérèse doit être superficielle, passant dans le tissu cellulaire sous-cutané ;
- mais elle doit être aussi limitée que possible pour réduire les risques de séquelles (principalement dyspareunie orificielle). L'étendue de l'exérèse dépend principalement de l'étendue des lésions, allant de l'exérèse très localisée (excision simple) à l'hémivulvectomie voire la vulvectomie totale superficielle. Le temps de réparation est essentiel pour limiter les séquelles esthétiques et surtout fonctionnelles : on fait largement appel aux nombreux artifices qu'offrent la chirurgie plastique (lambeaux cutanés de proximité ou greffes de peau mince), tout particulièrement dans la partie postérieure de la vulve et au niveau du périné.
La pièce opératoire doit ensuite être adressée orientée au pathologiste, qui vérifiera le caractère strictement intraépithélial de la lésion, éliminant une éventuelle invasion, et précisera si les berges de section passent en tissu sain ou non. Toutes ces précisions sont essentielles pour guider une éventuelle reprise chirurgicale.

La papulose bowénoïde.

Elle touche des femmes jeunes, se manifestant principalement par un prurit. On retrouve très souvent un terrain favorisant : tabagisme, maladie ou traitement entrainant une immunodépression.

Clinique.

L'aspect est polymorphe comportant des papules grises, roses et surtout pigmentées, ou des formations exophytiques verruqueuses ressemblant à des verrues séborrhéïques, s'accompagnant volontiers de condylomes acuminés. Ces lésions sont multifocales dans 75% des cas, pouvant donner par confluence des nappes plus ou moins étendues et aux couleurs bigarrées. Elles atteignent la vulve avec une prédilection pour le périnée et la région périanale, allant parfois jusqu'au niveau des fesses.

Evolution.

Elle peut être spontanément régressive, mais elle est surtout volontiers récidivante. Elle n'évolue vers l'invasion que de manière très exceptionnelle et dans des situations très particulières (terrain d'immunodépression). Toute modification faisant craindre l'apparition d'une infiltration impose la réalisation d'une biopsie pour contrôle histologique.

Traitement.

Les grands principes guidant le traitement reposent sur les notions suivantes
- les lésions sont volontiers multifocales et peuvent parfois s'étendre sur de grandes surfaces ;
- elles sont enfin volontiers récidivantes.
Un traitement inadapté peut en conséquence être volontiers mutilant, responsables de séquelles et ne réduisant pas pour autant le risque de récidive(s), et ce pour des lésions ne comportant pas un risque évolutif grave, et donc ne le justifiant pas. Il faut donc trouver, surtout en cas de lésions étendues, un compromis entre un traitement pouvant avoir une tendance à être extensif et l'abstention thérapeutique avec surveillance attentive des lésions !

.Il repose essentiellement sur la destruction des lésions (principalement par vaporisation au laser) associée ou non à l'exérèse chirurgicale. La vaporisation des lésions passent au maximum à 5 mm en dehors des lésions, et en profondeur à 1 mm en zone muqueuse et 2 ou 3 mm en zone pileuse par rapport à l'épithélium adjacent normal. Pour les lésions peu nombreûses et peu étendues, l'exérèse chirurgicale suivie de suture est probablement la meilleure solution, permettant un cicatrisation rapide et peu douloureuse. En cas de lésions au contraire nombreuses et/ou étendues, la vaporisation au laser, volontiers en deux temps ou plus, est préférable malgré des suites opératoires plus douloureuses et plus longues. La cicatrisation a l'inconvénient d'être longue (4 semaines en moyenne) mais d'excellente qualité. ,

Les traitements n'ont qu'une place très réduite dans cette pathologie, en raison globalement de leur mauvaise tolérance et de leur modeste efficacité.
 
 

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Traitements topiques contre-indiqués pendant la grossesse.
L. Machet, service de dermatologie, Hôpital Trousseau, CHU Tours Cedex.

La consommation de médicaments prescrits par le médecin ou en vente libre ne cesse d'augmenter. Les femmes enceintes sont elles aussi concernées par cette augmentation (1). Le risque de tératogenèse, et dans un moindre degré de foetoxicité, est au premier plan. En effet le risque de survenue de malformations congénitales dans la population générale est important puisqu'il varie de 3 à 5 % des naissances selon les séries. Une étiologie médicamenteuse n'est démontrée que dans 5% des cas. Il s'agit de médicaments administrés par voie générale, orale ou injectable mais aussi de traitements topiques qui représentent 2,5 % à 10 % des prescriptions pendant la grossesse et dont le risque potentiel est souvent méconnu. Or ces médicaments appliqués sur la peau vont diffuser dans l'organisme. C'est l'importance de cette diffusion, couplée au caractère tératogène ou toxique de la molécule qui conditionne le risque de malformation.

La peau est une barrière... perméable Les traitements locaux appliqués sur la peau et les autres traitements locaux appliqués sur les muqueuses (muqueuses vaginale, buccale, conjonctivale ...) ont une diffusion locale nécessaire à leur action thérapeutique, mais également une diffusion systémique dans l'organisme (2). Cette diffusion systémique est parfois le but recherché ~ il s'agit des systèmes transdermiques (oestradiol, trinitrine, fentanyl, etc). Dans les autres cas la diffusion systémique est un effet secondaire indésirable, le plus souvent sans conséquences graves, même si des intoxications parfois mortelles ont été rapportées après application de traitements locaux sur la peau. Pendant la grossesse, les traitements locaux exposent la mère et le foetus à un risque de diffusion systémique de la molécule. Cette molécule peut être toxique, tératogène ou mutagène.

Les facteurs qui majorent le risque de diffusion générale Quand la peau est malade, la fonction barrière est altérée et par conséquent le risque de toxicité systémique augmente. Les autres facteurs majeurs qui conditionnent le risque de toxicité systémique sont la capacité de la molécule à diffuser (d'autant plus grande que la molécule est de petite taille), la concentration forte de la molécule, l'applications sous un pansement occlusif et une grande surface d'application (2). A titre d'exemple, les intoxications à l'hexachlorophène contenu dans un talc ont été observées après application en peau lésée (dermites du siège), avec une forte concentration (erreur de fabrication de certains lots), sous occlusif (couches hermétiques).

Continent apprécier le risque de malformation et de toxicité faetale ? Le risque de malformation est maximum pendant les 2 premiers mois de la grossesse. La résistance à la diffusion est beaucoup plus forte pour la peau , que pour les muqueuses, et a fortiori pour le placenta qui est une structure favorisant les échanges entre la mère et le foetus. Les médicaments qui peuvent traverser la peau ou les muqueuses traversent donc aisément le placenta (3). Ce risque peut être apprécié en connaissant les facteurs qui augnienteut la diffusion systémique des médicaments appliqués par voie locale (cfsupra) et en connaissant la liste des médicaments topiques qu'il faut éviter pendant la grossesse (tableau I), et en s'aidant de références (46).

En pratique comment prescrire pendant la grossesse:

1. Des dermocorticoïdes

Lors de l'administration topique en peau pathologique sur une grande étendue il existe un risque de dépression de l'axe cortico-surrénalien, ce qui témoigne de la diffusion systémique. Par voie générale, certains corticoïdes sont responsables de fentes labiopalatines chez l'animal. Des cas ont été rapportés chez l'homme. Mais ce risque n'a pas été confirmé par une étude cas-témoins (7). De fait, le dictionnaire Vidal ne contre-indique aucun dermocorticoïde pendant la grossesse (6).

2. Des anti-acnéiques

Les dérivés de la vitamine A sont hautement tératogène par voie orale. Deux molécules sont disponibles par voie locale (trétinoïne, isotrétintiine) . Après application locale, quelques cas de malformations ont été attribués à la trétinoine (7,8). Son emploi pendant le premier trimestre est contre-indiqué, même si cela a été discuté du fait du ta ible passage systémique (8). En cas d'exposition au début de la grossesse, l'arrêt du médicament est nécessaire (6). En revanche, il ne s'agit pas d'une indication à une interruption de grossesse, car le risque est faible. L'isotrétino'ine, contreindiquée par voie orale, pénètre très peu dans l'épiderme, et son utilisation par voie locale est autorisée pendant la grossesse (6). Le peroxyde de benzoyle peut être prescrit sans aucune arrière pensée de même que l'érythromycine locale. Ces deux derniers traitements sont le plus souvent suffisants pendant la grossesse.

3. Des anti-infectieux

3-1-Les antibiotiques locaux
Les tétracyclines par voie générale sont contre-indiquées pendant les deux derniers trimestres de la grossesse. Par voie locale, aucune étude n'a rapportée de malformations liées à l'usage de tétracycline ni chez l'animal, ni chez l'homme. L'absorption systémique est faible. Cependant d'autres antibiotique locaux, comme I erythromycine ou l'acide fusidique, sont utilisables pendant la grossesse par voie orale ou par voie locale. Il est donc logique de les utiliser plutôt que les dérivés des tétracyclines. Le métronidazole est mutagène, et carcinogène chez la souris. Son emploi par voie générale pendant le premier trimestre de la grossesse et l'allaitement est déconseillé par voie générale. Sur une grande série de patientes, en administration topique infra-vaginale, le risque de malformation n'était pas majoré. En application sur la peau, aucune étude n'a été réalisée, et de ce fait, le metronidazole topique (Rozex®, Rozagel®, Rosiced®) reste déconseillé pendant la grossesse (6).
3-2-Antiseptiques
Les antiseptiques administrés chez les nourrissons et encore plus chez les grands prématurés dont la barrière cutanée est immature sont responsables d'effets toxiques. Leur administration à la femme enceinte est discutée et l'usage d' hexachlorophène ou des dérivés iodés a été contre-indiqué par certains. Mais le Vidal® n'émet pas de contre-indications, y compris pour l'hexachlorophène.
3-3-Antifongiques
Le kétoconazole est contre-indiqué par voie orale pendant la grossesse, en raison du risque de malformations, démontré chez le rat. Son usage topique est contre-indiqué pendant la grossesse par le fabricant bien qu'aucune étude n'ait démontré sa toxicité, ce d'autant que sa diffusion systémique est très faible après application sur la peau. Cependant d'autres produits plus anciens ont démontré leur innocuité (10), tels le miconazole (Daktarin®), l'éconazole (Pevaryl®), la nystatine (Mycostatine®), ou le clotrimazole (Trimysten®) (11). Le ciclopiroxolamine (Mycoster®) n'est pas recommandé par le Vidal® pendant la grossesse en raison de l'absence d'études réalisées chez la femme enceinte . L'omoconazole (Fongamil®) a une affinité très forte pour la couche carnée. Du fait de sa faible diffusion systémique, par comparaison aux autres imidazolés, son administration pendant la grossesse n'est pas contre-indiquée par le fabricant.
3-4-Antiviraux
L'acyclovir (Zovirax®) par voie générale reste contre-indiqué pendant la grossesse, sauf situation de gravité rendant la prescription nécessaire . En application topique, l'absorption percutanée est très faible et les surfaces traitées sont habituellement peu étendues. Le Vidal® mentionne des précautions d'emploi du fait de l'absence d'étude. Du fait d'un possible effet carcinogène et de l'effet tératogène de l'instillation oculaire démontré chez la lapine, l'idoxyuridine est contre-indiqué par voie topique.
3-5-Les acaricides:
Le lindane n'est pas tératogène même à haute dose chez l'animal. Dans l'espèce humaine, un cas de phocomélie a été rapporté après exposition au lindane de la mère au cours du premier trimestre de la grossesse, sans certitude sur le lien de causalité. Les acaricides sont utilisés sur l'ensemble de la surface cutanée et sont responsables d'une diffusion systémique avec une toxicité neurologique. De ce fait le lindane (Aphtiria®, Scabécid ®, Elentol ®, Elenol ® ) est déconseillé pendant la grossesse et contre-indiqué par le Vidal®. Il est également déconseillé pendant l'allaitement. Le benzoate de benzyle (Ascabiol®) doit être appliqué pendant moins de 12 heures chez la femme enceinte.

4-Les anesthésiques locaux

Par voie générale intraveineuse, ou par voie injectable sous-cutanée, la lidocaïne (Xylocaïne®) est sans risque tératogène démontré dans l'espèce humaine, et par conséquent utilisable pendant la grossesse. La forme topique de lidocâine (crème Emla®) est également autorisée pendant la grossesse.

5- Traitement des condylomes et des verrues

La podophylline dont le principe actif est la podophyllotoxine commercialisée sous le nom de Condyline® est appliquée par voie locale pour traiter les condylomes acuminés. Le Vidal® contre indique l'emploi de Condyline® chez la femme enceinte, et une contraception efficace devrait être instituée avant de démarrer ce traitement chez toute femme en âge de procréer.

L'acide salicylique, sur une surface pas trop étendue, peut être prescrit.

Conclusion

En dehors de quelques molécules à risque, la prescription de médicaments topiques pendant la grossesse est possible et sans danger pour la mère et l'enfant. Toutefois, l'attitude du prescripteur doit se baser sur les principes suivants , les deux premières règles étant valables pour les traitements administrés par voie générale:
1) lors de la prescription d'un médicament à une femme enceinte ou susceptible de l'être, il faut toujours vérifier les conseils d'utilisation de ce médicament pendant la grossesse, par exemple dans le Vidal® ou dans un ouvragede référence. En cas de restriction d'utilisation, le rapport bénéfice/risque doit être estimé.

2) à efficacité thérapeutique voisine, un médicament ancien et dont l'innocuité a pu être démontrée pendant la grossesse, doit toujours être préféré à un médicament plus récent.

3) il faut redouter une diffusion systémique importante du médicament appliqué sur la peau, et donc un risque foetal, tout particulièrement en cas d'administration du médicament à forte concentration, sur une surface étendue, en peau pathologique et enfin sous occlusion.

Références

1. Addis A, Impicciatore P, Miglio D, Colombo F, Bonati M, Da Silva CDC. Drug use in pregnancy and lactation: the work of a regional drug information center.
Ann Pharmacotherapy 1995 ;29 :632-3.

2. Machet L. Vaillant L, Lorette G. Les risques des traitements topiques au cours de la grossesse.
Ann Dermatol Venereol 1992 ;119 :503-8.

3. Machet L, Baïcan A, Pelucio-Lopes C, Patat F, Vaillant L. L'absorption percutanée.
Ann Dermatol V enereol 1997;124:490-6.

4. Guenther L. Skin drugs in pregnancy- which ones to use.
Dermatology Nursing 1997 ;9 :233-6.

5. Reed BR. Dermatologie drug use during pregnancy and lactation.
Dermatol Clin 1997 ;15 :197-206.

6. Dictionnaire Vidal( éditions du Vida"), Paris,1999.

7. Czeizel AE, Rockenbauer M. Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids.
Teratology 1997 ;56 :335-40.

8. Shapiro L, Pastuszak A, Curto G , Koren G. Is topical tretinoin safe during the first trimester ?
Can Fam Physician 1998 ;44 :495-8.

9. Van Hoogdalem EL Transdermal absorption of topical anti-acne agents in man; review of clinical pharmacokinetic data.
J Eur Acad Dermatol Venereol 1:998 ;1I(Suppl. 1) S13-S19.

10. King CT, Rogers PD, Cleary JD, Chapman SW. Antifungal therapy during pregnancy.
Clin Infect Dis 1998 ;27 :1 151-60.

1 1. Czeizel AE, Rockenbauer M. A lower rate of preterm birth after clotrimazole therapy during pregnancy.
Paediatr Perinat Epidemiol 1999 ;13 :58-64.
 
Tableau I : médicaments topiques : indications possibles et contre-indication éventuelles pendant la grossesse (d'après ref. 2). Ceci n'est valable que pour les molécules administrées par voie topique (exemple : l'isotrétinoine interdite par voie orale eut être prescrite par voie locale).
Classe thérapeutique
Possibilité de prescription
Application topique
1er trimestre
2ème et 3ème trimestre
Anti-acnéiques 
   
Peroxyde de benzoyle 
Oui 
Oui 
Isotrétinoïne 
Oui 
Oui 
Trétinoïne 
Non 
Oui 
Antibiotiques 
   
Cyclines 
Oui 
Non 
Acide tLsidique 
Oui 
Oui 
Erythromycine 
Oui 
Oui 
Métronidazole
Déconseillée 
Oui 
Anti-mycosiques 
   
Econazole 
Oui 
Oui 
Ketoconazole 
Déconseillée 
Déconseillée 
Miconazole 
Oui 
Oui 
Omoconazole 
Oui 
Oui 
Terbinafine 
Déconseillée 
Déconseillée 
Antiseptiques     
Chlorhexidine 
Oui 
Oui 
Hexamidine 
Oui 
Oui 
Polyvidone iodée 
Oui 
Oui 
Antiviraux 
   
Acyclovir 
Déconseillée 
Oui 
Idoxyuridine 
Déconseillée 
Déconseillée 
Acaricides 
   
Lindane 
Non 
Non 
Benzoate de benzyle 
Oui (mais durée réduite) 
Oui (mais durée réduite) 
Dermocorticoïdes 
Oui 
Oui 
Anesthésiques locaux 
   
Lidocaïne 
Oui 
Oui 
Divers     
Podophylotoxine 
Non 
Non 
Acide salicylique 
Oui 
Oui 

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